Теофиллин

Теофиллин

Теофиллин, так же как и кофеин, является алкалоидом, выделенным из листьев чая и кофе. В настоящее время теофиллин получают синтетическим путем.

До последнего времени бронходилатирующее действие теофиллина связывали со способностью препарата подавлять активность фермента фосфодиэстеразы (фермента, разрушающего цАМФ), что влечет за собой увеличение в клетке содержания цАМФ и, следовательно, расслабление гладкомышечных клеток. Однако оставалось неясным, почему такой мощный ингибитор фосфодиэстеразы, как папаверин, обладает намного менее выраженной бронходилатирующей активностью, тогда как по способности блокировать фосфодиэстеразу существенно превосходит теофиллин.

Позднее было показано, что метилксантины, в частности тео-филлин, обладают способностью блокировать Р₁ -пуринергические рецепторы. Сродство теофиллина к аденозиновым рецепторам можно выразить формулой А₁  >>>>А₂, т.е. в терапевтических концентрациях препарат в основном блокирует А1-аденозиновые рецепторы.

Именно через А₁-аденозиновые рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект аденозина, а через А₂ - бронходилатационный, т.е. наличие на клеточной мембране гладкомышечных клеток бронхов А₁ - и А₂-аденозиновых рецепторов в физиологических условиях играет важную роль в ауторегуляции тонуса бронхиального дерева. Вместе с тем у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, количество и активность А₁ -аденозиновых рецепторов существенно возрастает, т.е. у них преобладает бронхоконстрикторное влияние аденозина.

Теофиллин, блокируя постсинаптические А₁-аденозиновые рецепторы, локализованные в пуринергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток бронхов, препятствует реализации бронхосуживающего действия аденозина. Одновременно с этим создаются условия для проявления бронходилатирующего действия препарата, реализующегося через постсинаптические А₂-аденозиновые рецепторы. Интересно отметить, что у пациентов, длительно применяющих теофиллин, количество и функциональная активность А₂-аденозиновых рецепторов увеличивается.

Не исключено, что в бронходилатирующее действие теофиллина вносит вклад его способность уменьшать содержание в цитоплазме гладкомышечных клеток бронхов ионов Са²⁺: известно, что высокое содержание ионов Са²⁺ в цитоплазме инициируют сокращение мышечной клетки, а уменьшение его содержания в клетке способствует ее расслаблению.

На современном этапе не ясно, какой из перечисленных механизмов является основным в реализации бронходилатирующего действия теофиллина. По-видимому, бронходилатирующее действие теофиллина комплексное и включает в себя блокаду фермента фосфодиэстеразы, блокаду постсинаптических А₁-аденозиновых рецепторов и уменьшение концентрации ионов Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток бронхов.

Помимо бронходилатирующего действия, теофиллин обладает еще одним важным механизмом действия, вносящим существенный вклад в его высокую эффективность у пациентов, страдающих бронхообструктивным синдромом. Препарат обладает способностью восстанавливать сократимость и снимать «усталость» Диафрагмы у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Именно такое миотоническое действие на диафрагму лежит в основе способности теофиллина улучшать вентиляционную способность легких и, следовательно, уменьшать одышку у пациентов, страдающих этой патологией.

Помимо бронходилатирующего действия, метилксантины обладают достаточно широким спектром фармакологической активности.

Влияние метилксантинов на сердечно-сосудистую систему. Теофиллин, кофеин оказывают опосредованное положительное ино-и хронотропное действие на сердечную мышцу, т.е. увеличивают силу и частоту сердечных сокращений. В основе этого эффекта лежит способность этих препаратов блокировать пресинатические тормозные гетеро-А₁-аденозиновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране адренергических синапсов, в результате увеличивается выделение катехоламинов в синаптическую щель и реализуются их кардиотонические эффекты. Именно усилением выброса катехоламинов можно объяснить тот факт, что крепкий кофе вызывает тахикардию, а у некоторых людей несколько чашек крепкого кофе могут вызвать развитие тахиаритмий.

Необходимо подчеркнуть, что кардиостимулирующее действие метилксантинов сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде, поэтому у пациентов, страдающих ИБС, они могут спровоцировать развитие приступа стенокардии.

Помимо этого, метилксантины обладают способностью повышать общее периферическое сопротивление и уровень АД. Этот эффект препаратов, вероятно, связан также с их способностью блокировать пресинаптические тормозные гетеро-А₁-аденозиновые рецепторы в адренергических синапсах и тем самым инициировать выброс катехоламинов. Повышение АД и тахикардия, вызываемые метилксантинами, способствуют увеличению клубочковой фильтрации мочи и, следовательно, увеличению диуреза (мочеотделения). Однако диуретический эффект метилксантинов незначительный, поэтому их в качестве мочегонных ЛС не используют.

Влияние метилксантинов на желудочно-кишечный тракт. Метилксантины оказывают стимулирующее влияние на секрецию соляной кислоты в желудке, а также повышают секрецию некоторых пищеварительных ферментов. Механизм такого действия метилксантинов в настоящее время не ясен.

Влияние метилксантинов на центральную нервную систему. Метилксантины оказывают стимулирующее влияние на ЦНС. Так, например, крепкий кофе понижает усталость, может вызвать бессонницу, повысить эмоциональность, что, по-видимому, связано со способностью препарата блокировать центральные аденози-новые рецепторы.

В клинической практике теофиллин в основном применяют как бронходилатирующее ЛС для лечения бронхообструктивного синдрома и профилактики ночных приступов удушья. Однако теофиллин обладает коротким действием, что требует его неоднократного приема в течение суток. Поэтому в настоящее время в клинической практике в основном используют пролонгированные формы теофиллина, действующие при однократном приеме в течение 12 ч и более. К пролонгированным препаратам теофиллина относятся теопэк, теобиолонг, теотард и др.

Для купирования приступов бронхиальной астмы используют водорастворимую лекарственную форму теофиллина - препарат эуфиллин.