Новости медицины и производства лекарственных средств


Сигнальные G-белки

24/06/2007
Сигнальные G-белки
В состав серпантинных рецепторов входят извитые полипептидные цепи (полипептид — высокомолекулярное соединение, представляющее собой цепочку соединенных между собой аминокислотных остатков), семь раз пронизывающие клеточную мембрану.

Эндогенные биологически активные вещества или ЛС могут связываться с так называемым «карманом», образованным полипептидной цепью и находящимся в толще клеточной мембраны, что влечет за собой образование активирующего сигнала, который передается на участки цепи рецептора, находящиеся в цитоплазме клетки. Сигнальные G-белки взаимодействуют с цитозольными (внутриклеточными) участками полипептидной цепи; активизируют и запускают в клетке-мишени каскад биохимических реакций, изменяющих ее функциональную активность, т.е. инициируют первичный фармакологический ответ.

В настоящее время известно несколько видов сигнальных G-белков.

Сигнальные GS -белки. Эти сигнальные белки, как правило, активируют эффекторный элемент — фермент аденилатциклазу, который в свою очередь стимулирует синтез в клетке (из АТФ) вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Биологическая роль цАМФ как вторичного мессенджера очень важна. Так, например, повышение его содержания в клетках сердца влечет за собой увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Помимо этого, увеличение концентрации цАМФ в различных клетках-мишенях вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и бронхов, мобилизацию энергетических запасов (распад углеводов в печени), подавляет агрегационную способность тромбоцитов, понижает тонус миометрия (мышцы матки) и мочевого пузыря и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные GS-белки, относится ряд нейромедиаторов — адреналин (путем активации (3-адренорецеп-торов), дофамин (путем активации D1-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации аденозиновых А2-рецепторов), гистамин (путем активации гистаминовых Г2-рецепторов), серотонин (путем активации серотониновых 5-НТ4-рецепторов), а также ряд гормонов, например, вазопрессин (путем стимуляции V2-вазо-прессиновых рецепторов) и т.д.

Сигнальные Gi-белки. В отличие от сигнальных GS-белков активация сигнальных Gi-белков не стимулирует, а подавляет активность эффекторного элемента — фермента аденилатциклазы, что влечет за собой уменьшение концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера — цАМФ. Уменьшение содержания цАМФ в клетках-мишенях вызывает снижение силы сердечных сокращений, увеличение тонуса сосудов и бронхов, т.е. эффект, обратный тому, который оказывает на клетки-мишени увеличение содержания в них цАМФ. Помимо этого, ряд сигнальных Gi-белков принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных Са2+- и К+-каналов.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные Gi-белки, относится ряд нейромедиаторов, например, адреналин и норадреналин (путем активации (a2-адренорецепторов), дофамин (путем активации D2-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации А,-аденозиновых рецепторов), ацетилхолин (путем активации М2- и М4-мус-кариновых рецепторов) и др.

Сигнальные Gq-белки. Эти сигнальные белки способствуют активизации другого эффекторного элемента клеток-мишеней — фермента фосфорилазы С, который в свою очередь стимулирует образование в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ). Первый из них (ДАГ) связан с клеточной мембраной и инициирует биохимические реакции, принимающие участие в регуляции сократительного статуса, роста и деления клеток, секреции клетками-мишенями некоторых гормонов. Под влиянием фермента фосфолипазы А2 ДАГ может метаболизироваться до арахидоновой кислоты, принимающей участие в синтезе таких биологически активных веществ, как эйкозаноиды — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.

Второй вторичный мессенджер — ИТФ — не фиксируется на клеточной мембране и перемещается во внутриклеточную среду (цитозоль), где он инициирует выделение ионов Са2+ из клеточных депо, т.е. способствует переходу неактивных ионов Са2+ в активную форму.

Многие исследователи рассматривают ионы Са2+ как третичный мессенджер, или посредник. Это обусловлено тем, что роль ионов Са2+ в регуляции функциональной активности клеток очень важна. Ионы Са2+ могут попадать в клетку из внешней среды через специальные трансмембранные ионные каналы и/или высвобождаться из клеточных депо. Основным депо (местом накопления неактивных ионов Са2+) в клетке является эндоплазматический, или саркоплазматический, ретикулум (reticulum sarcoplasmaticum; синонимы: эндоплазматическая сеть — внутриклеточная органелла, представляющая собой расположенную в цитоплазме систему канальцев и цистерн, ограниченную мембраной; принимает участие в обеспечении транспорта веществ в цитоплазме). Поступившие из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму свободные (активные) ионы Са2+ взаимодействуют с некоторыми Са2+-связывающими белками, важнейшими из которых является кальмодулин. Комплекс «кальмодулин — Са2+» и/или комплексы ионов Са2+ с другими кальций связывающими белками запускают в клетке каскад биохимических реакций. В результате в зависимости от органов-мишеней, в которых этот процесс происходит, инициируются усиление сократительной функции миокарда и скелетной мускулатуры, повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, матки, увеличение секреторной активности железистой ткани, стимуляция высвобождения нейромедиаторов из нервных окончаний и т.д. Также доказано, что ионы Са2+ обладают способностью повышать активность ферментов, участвующих в белковом, углеводном и жировом обмене.

Помимо прямой взаимосвязи между вторичными мессенджерами — ДАГ и ИТФ и, следовательно, сигнальными Gq-белками, у ионов Са2+ в физиологических условиях существует достаточно сложное взаимодействие со вторичным мессенджером цАМФ, активность которого регулируют сигнальные GS- и Gi-белки. Так, показано, что свободные ионы Са2+, поступающие в цитоплазму нервной клетки через систему «кальмодулин—Са2+», инициируют снижение содержания цАМФ в клетке. Вместе с тем для поддержания в открытом состоянии кальциевых ионных каналов в клетке необходимы высокие концентрации цАМФ, т.е. инициируемое комплексом «кальмодулин—Са2+» снижение содержания цАМФ влечет за собой прекращение поступления свободных ионов Са2+ в цитоплазму. С другой стороны, есть данные о том, что вторичный мессенджер цАМФ усиливает поглощение свободных ионов Са2+ саркоплазматическим ретикулумом, т.е. способствует переходу ионов Са2+ из свободной, активной формы в связанную, неактивную форму.

В результате повышения содержания в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — ДАГ и ИТФ — возрастает тонус гладкой мускулатуры, увеличивается секреция желез, облегчается высвобождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, повышается агрегационная способность тромбоцитов и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активировать сигнальные Gq-белки, относятся такие нейромедиаторы, как норадреналин (путем активизации a1-адренорецепторов), ацетилхолин (путем активизации мускариновых М1 и М3-рецепторов), серотонин (за счет активизации серотониновых 5-НТ-рецепторов), гистамин (за счет активизации гистаминовых Н1-рецепторов), а также другие эндогенные биологически активные вещества, например, брадикинин и ангиотензин.

В настоящее время, помимо перечисленных сигнальных G-бел-ков (Gs, Gi, Gq), выявлены и другие сигнальные G-белки — Go, Gt, Golf, физиологическая роль которых до настоящего времени остается окончательно неясной. Но вместе с тем имеются данные о том, что, например, сигнальный Gо-белок принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных каналов.

В состав серпантинных рецепторов входят извитые полипептидные цепи (полипептид — высокомолекулярное соединение, представляющее собой цепочку соединенных между собой аминокислотных остатков), семь раз пронизывающие клеточную мембрану.

Эндогенные биологически активные вещества или ЛС могут связываться с так называемым «карманом», образованным полипептидной цепью и находящимся в толще клеточной мембраны, что влечет за собой образование активирующего сигнала, который передается на участки цепи рецептора, находящиеся в цитоплазме клетки. Сигнальные G-белки взаимодействуют с цитозольными (внутриклеточными) участками полипептидной цепи; активизируют и запускают в клетке-мишени каскад биохимических реакций, изменяющих ее функциональную активность, т.е. инициируют первичный фармакологический ответ.

В настоящее время известно несколько видов сигнальных G-белков.

Сигнальные GS -белки. Эти сигнальные белки, как правило, активируют эффекторный элемент — фермент аденилатциклазу, который в свою очередь стимулирует синтез в клетке (из АТФ) вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Биологическая роль цАМФ как вторичного мессенджера очень важна. Так, например, повышение его содержания в клетках сердца влечет за собой увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Помимо этого, увеличение концентрации цАМФ в различных клетках-мишенях вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и бронхов, мобилизацию энергетических запасов (распад углеводов в печени), подавляет агрегационную способность тромбоцитов, понижает тонус миометрия (мышцы матки) и мочевого пузыря и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные GS-белки, относится ряд нейромедиаторов — адреналин (путем активации (3-адренорецеп-торов), дофамин (путем активации D1-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации аденозиновых А2-рецепторов), гистамин (путем активации гистаминовых Г2-рецепторов), серотонин (путем активации серотониновых 5-НТ4-рецепторов), а также ряд гормонов, например, вазопрессин (путем стимуляции V2-вазо-прессиновых рецепторов) и т.д.

Сигнальные Gi-белки. В отличие от сигнальных GS-белков активация сигнальных Gi-белков не стимулирует, а подавляет активность эффекторного элемента — фермента аденилатциклазы, что влечет за собой уменьшение концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера — цАМФ. Уменьшение содержания цАМФ в клетках-мишенях вызывает снижение силы сердечных сокращений, увеличение тонуса сосудов и бронхов, т.е. эффект, обратный тому, который оказывает на клетки-мишени увеличение содержания в них цАМФ. Помимо этого, ряд сигнальных Gi-белков принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных Са2+- и К+-каналов.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные Gi-белки, относится ряд нейромедиаторов, например, адреналин и норадреналин (путем активации (a2-адренорецепторов), дофамин (путем активации D2-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации А,-аденозиновых рецепторов), ацетилхолин (путем активации М2- и М4-мус-кариновых рецепторов) и др.

Сигнальные Gq-белки. Эти сигнальные белки способствуют активизации другого эффекторного элемента клеток-мишеней — фермента фосфорилазы С, который в свою очередь стимулирует образование в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ). Первый из них (ДАГ) связан с клеточной мембраной и инициирует биохимические реакции, принимающие участие в регуляции сократительного статуса, роста и деления клеток, секреции клетками-мишенями некоторых гормонов. Под влиянием фермента фосфолипазы А2 ДАГ может метаболизироваться до арахидоновой кислоты, принимающей участие в синтезе таких биологически активных веществ, как эйкозаноиды — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены (см. Т. 1, с. 478).

Второй вторичный мессенджер — ИТФ — не фиксируется на клеточной мембране и перемещается во внутриклеточную среду (цитозоль), где он инициирует выделение ионов Са2+ из клеточных депо, т.е. способствует переходу неактивных ионов Са2+ в активную форму.

Многие исследователи рассматривают ионы Са2+ как третичный мессенджер, или посредник. Это обусловлено тем, что роль ионов Са2+ в регуляции функциональной активности клеток очень важна. Ионы Са2+ могут попадать в клетку из внешней среды через специальные трансмембранные ионные каналы и/или высвобождаться из клеточных депо. Основным депо (местом накопления неактивных ионов Са2+) в клетке является эндоплазматический, или саркоплазматический, ретикулум (reticulum sarcoplasmaticum; синонимы: эндоплазматическая сеть — внутриклеточная органелла, представляющая собой расположенную в цитоплазме систему канальцев и цистерн, ограниченную мембраной; принимает участие в обеспечении транспорта веществ в цитоплазме). Поступившие из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму свободные (активные) ионы Са2+ взаимодействуют с некоторыми Са2+-связывающими белками, важнейшими из которых является кальмодулин. Комплекс «кальмодулин — Са2+» и/или комплексы ионов Са2+ с другими кальций связывающими белками запускают в клетке каскад биохимических реакций. В результате в зависимости от органов-мишеней, в которых этот процесс происходит, инициируются усиление сократительной функции миокарда и скелетной мускулатуры, повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, матки, увеличение секреторной активности железистой ткани, стимуляция высвобождения нейромедиаторов из нервных окончаний и т.д. Также доказано, что ионы Са2+ обладают способностью повышать активность ферментов, участвующих в белковом, углеводном и жировом обмене.

Помимо прямой взаимосвязи между вторичными мессенджерами — ДАГ и ИТФ и, следовательно, сигнальными Gq-белками, у ионов Са2+ в физиологических условиях существует достаточно сложное взаимодействие со вторичным мессенджером цАМФ, активность которого регулируют сигнальные GS- и Gi-белки. Так, показано, что свободные ионы Са2+, поступающие в цитоплазму нервной клетки через систему «кальмодулин—Са2+», инициируют снижение содержания цАМФ в клетке. Вместе с тем для поддержания в открытом состоянии кальциевых ионных каналов в клетке необходимы высокие концентрации цАМФ, т.е. инициируемое комплексом «кальмодулин—Са2+» снижение содержания цАМФ влечет за собой прекращение поступления свободных ионов Са2+ в цитоплазму. С другой стороны, есть данные о том, что вторичный мессенджер цАМФ усиливает поглощение свободных ионов Са2+ саркоплазматическим ретикулумом, т.е. способствует переходу ионов Са2+ из свободной, активной формы в связанную, неактивную форму.

В результате повышения содержания в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — ДАГ и ИТФ — возрастает тонус гладкой мускулатуры, увеличивается секреция желез, облегчается высвобождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, повышается агрегационная способность тромбоцитов и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активировать сигнальные Gq-белки, относятся такие нейромедиаторы, как норадреналин (путем активизации a1-адренорецепторов), ацетилхолин (путем активизации мускариновых М1 и М3-рецепторов), серотонин (за счет активизации серотониновых 5-НТ-рецепторов), гистамин (за счет активизации гистаминовых Н1-рецепторов), а также другие эндогенные биологически активные вещества, например, брадикинин и ангиотензин.

В настоящее время, помимо перечисленных сигнальных G-бел-ков (Gs, Gi, Gq), выявлены и другие сигнальные G-белки — Go, Gt, Golf, физиологическая роль которых до настоящего времени остается окончательно неясной. Но вместе с тем имеются данные о том, что, например, сигнальный Gо-белок принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных каналов.


2008- 2017 © Справочник лекарств "Pamba.ru" PAMBARU Новости