Принципы поиска и создания новых лекарственных средств

Основными задачами фармакологии является поиск и изучение механизмов действия новых ЛС для последующего их внедрения в широкую медицинскую практику. Процесс создания ЛС достаточно сложен и включает в себя несколько взаимосвязанных этапов. Необходимо подчеркнуть, что в создании и изучении лекарственных средств, помимо фармакологов, непосредственное участие принимают химики-синтетики, биохимики, биофизики, морфологи, иммунологи, генетики, токсикологи, инженеры-технологи, фармацевты, клинические фармакологи. В случае необходимости к их созданию привлекаются и другие специалисты.

На первом этапе создания лекарственных средств к работе приступают химики-синтетики, которые синтезируют новые химические соединения, обладающие потенциальной биологической активностью. Обычно химики-синтетики осуществляют целенаправленный синтез соединений или модифицируют химическую структуру уже известных эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически активных веществ или ЛС.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание биологически активных веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Как правило, такой синтез проводят в ряду химических соединений, в котором ранее были выявлены вещества, обладающие специфической активностью. Например, известно, что алифатические производные фенотиазина (промазин, хлорпромазин и др.) относятся к группе ЛС, эффективных в лечении психозов. Синтез близких им по химической структуре алифатических производных фенотиазина позволяет предположить наличие у вновь синтезированных соединений антипсихотической активности. Таким образом, были синтезированы, а затем внедрены в широкую медицинскую практику такие антипсихотические ЛС, как алимемазин, левомепромазин и др.

В ряде случаев химики-синтетики модифицируют химическую структуру уже известных лекарственных средств. Например, в 70-х гг. XX в. в России было синтезировано и внедрено в широкую медицинскую практику антиаритмическое ЛС морацизин, которое, по мнению ведущего кардиолога США Б.Лауна (B.Lown), было признано самым перспективным антиаритмическим ЛС того времени. Замена в молекуле морацизина морфолиновой группы на диэтиламин позволила создать новый, оригинальный, высокоэффективный антиаритмический препарат этацизин.

Создавать новые высокоэффективные ЛС можно и путем синтеза экзогенных аналогов (полученных искусственно) эндогенных (существующих в организме) биологически активных веществ. Например, хорошо известно, что важную роль в переносе энергии в клетке играет макроэргическое соединение креатинфосфат. В настоящее время в клиническую практику внедрен синтетический аналог креатинфосфата — препарат неотон, который с успехом применяют для лечения нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда и т.д.

В некоторых случаях синтезируют не полный структурный аналог эндогенного биологического вещества, а близкое к нему по структуре химическое соединение. При этом иногда молекулу синтезируемого аналога модифицируют таким образом, чтобы придать ей какие-либо новые свойства. Например, структурный аналог эндогенного биологически активного вещества норадреналина препарат фенилэфрин обладает аналогичным с ним сосудосуживающим действием, однако в отличие от норадреналина фенилэфрин в организме практически не разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой, поэтому действует более длительно.

Возможен и другой путь направленного синтеза ЛС — изменение их растворимости в жирах или воде, т.е. изменение липофильности или гидрофильности препаратов. Например, хорошо известная ацетилсалициловая кислота не растворима в воде. Присоединение к молекуле ацетилсалициловой кислоты лизина (препарат ацетилсалицилат лизин) делает это соединение легкорастворимым. Всасываясь в кровь, этот препарат гидролизуется до ацетилсалициловой кислоты и лизина. Можно привести много примеров направленного синтеза ЛС.

Биологически активные соединения могут быть получены и из микроорганизмов, тканей растений и животных, т.е. биотехнологическим путем.

Биотехнология — отрасль биологической науки, в которой для производства материалов, в том числе и ЛС, используют различные биологические процессы. Например, производство природных антибиотиков основано на способности ряда грибков и бактерий продуцировать биологически активные вещества, оказывающие бактериолитическое (вызывающее гибель бактерий) или бактериостатическое (вызывающее потерю способности бактериальных клеток к размножению) действие. Также при помощи биотехнологии возможно выращивание культуры клеток лекарственных растений, которые по биологической активности близки к натуральным растениям.

Важная роль в создании новых высокоэффективных лекарственных средств принадлежит такому направлению биотехнологии, как генная инженерия. Недавние открытия в этой области, показавшие, что человеческие гены клонируются (клонирование — процесс искусственного получения клеток с заданными свойствами, например, путем переноса гена человека в бактерии, после чего они начинают продуцировать биологически активные вещества с заданными свойствами), позволили приступить к широкому промышленному производству гормонов, вакцин, интерферонов и других высокоэффективных ЛС с заранее заданными свойствами. Например, пересадка гена человека, ответственного в его организме за выработку инсулина, непатогенному микроорганизму — кишечной палочке (Е. coli), позволило получать в промышленном масштабе человеческий инсулин.

В последнее время появилось еще одно направление создания новых высокоэффективных ЛС, базирующееся на изучении особенностей их метаболизма (превращения) в организме. Например, известно, что в основе паркинсонизма лежит дефицит нейромедиатора дофамина в экстрапирамидной системе мозга. Естественно было бы для лечения паркинсонизма использовать экзогенный дофамин, который бы возместил нехватку эндогенного дофамина. Такие попытки были предприняты, однако выяснилось, что экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не в состоянии проникнуть через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга). Позже был синтезирован препарат леводопа, который в отличие от дофамина легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где метаболизируется (декарбоксилируется) и превращается в дофамин.

Другим примером таких ЛС могут служить некоторые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) — периндоприл, рамиприл, эналаприл и др. Так, биологически неактивный эналаприл, метаболизируясь (гидролизуясь) в печени, образует биологически высокоактивный метаболит эналаприлат обладающий гипотензивным (понижающим артериальное давление) действием. Такие ЛС получили название пролекарств, или биопрекузоров (метаболических прекузоров).

Возможен и другой путь создания ЛС на основе изучения их метаболизма — создание комплексов «вещество носитель - биологически активное вещество». Например, известно, что полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов — ампициллин — плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) — не более 30 —40 % принятого количества препарата. Для повышения всасывания (биодоступности) ампициллина был синтезирован полусинтетический пенициллин III поколения — бикампициллин, не обладающий противомикробным действием, но практически полностью всасывающийся в кишечнике (90 — 99 %). Попав в кровь, бикампициллин в течение 30 — 45 мин метаболизируется (гидролизуется) до ампициллина, который и оказывает выраженное противомикробное действие.

Лекарственные средства, относящиеся к биопрекузорам и веществам-носителям, получили общее название — пролекарства.

Помимо изучения фармакологически активных химических соединений, полученных путем целенаправленного синтеза или модификации структуры известных ЛС, возможен поиск биологически активных веществ среди различных классов химических соединений или продуктов растительного и животного происхождения, ранее в качестве потенциальных ЛС не изучавшихся.

В этом случае при помощи различных тестов среди этих соединений отбирают вещества, обладающие максимальной биологической активностью. Такой эмпирический (от греч. empeiria — опыт) подход получил название скрининга фармакологических ЛС. Скрининг (от англ. screening) — отбор, отсев, сортировка. В том случае, когда при изучении соединений оценивают весь спектр их фармакологической активности, говорят о полномасштабном скрининге, а в случае поиска веществ с какой-либо определенной фармакологической активностью, например противосудорожной, говорят о направленном скрининге лекарственных веществ.

После этого в экспериментах на животных (in vivo) и/или опытах, проводимых вне организма, например на культуре клеток (in vitro), переходят к систематическому изучению спектра и особенностей фармакологической активности вновь синтезированных или отобранных эмпирическим путем соединений. При этом изучение биологической активности соединений проводят как на здоровых животных, так и в модельных экспериментах. Например, изучение спектра фармакологической активности веществ, обладающих антиаритмической активностью, проводят на моделях нарушений сердечного ритма, а антигипертензивных (понижающих артериальное давление — АД) соединений — в экспериментах на спонтанно гипертензивных крысах (специально выведенной линии крыс, обладающих врожденной гипертензией — высоким давлением).

После выявления у изучаемых соединений высокой специфической активности, не уступающей, как минимум, активности уже известных (эталонных) ЛС, переходят к изучению особенностей их механизма действия, т. е. изучению особенностей влияния этих соединений на те или иные биологические процессы в организме, посредством которых реализуется их специфический фармакологический эффект. Например, в основе местноанестезирующего (обезболивающего) действия местных анестетиков лежит их способность понижать проницаемость мембран нервных волокон для ионов Na⁺ и тем самым блокировать проведение по ним эфферентных импульсов, или влияние b-адреноблокаторов на сердечную мышцу обусловлено их способностью блокировать b₁-адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране клеток миокарда. В этих исследованиях, помимо собственно фармакологов, принимают участие биохимики, морфологи, электрофизиологи и т.д.

По завершении фармакологических исследований и после определения механизмов действия изучаемых соединений начинается новый этап — оценка токсичности потенциальных ЛС.

Токсичность (от греч. toxikon — яд) — действие ЛС, наносящее вред организму, которое может выражаться в расстройстве физиологических функций и/или нарушении морфологии органов и тканей вплоть до их гибели.

Токсичность вновь синтезированных соединений изучают в специальных токсикологических лабораториях, где, помимо собственно токсичности, определяют мутагенность, тератогенность и онкогенность этих соединений.

Мутагенность (от лат. mutatio — изменение, греч. genes — порождающий) — вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать изменения генетического спектра клетки, приводящие к передаче по наследству его измененных свойств.

Тератогенность (от греч. teras — чудовище, урод, греч. genes — порождающий) — вид токсичности, характеризующий способность вещества оказывать повреждающее действие на плод.

Онкогенность (от греч. onkoma — опухоль, греч. genes — порождающий) — вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать раковые заболевания.

Параллельно с изучением токсичности вещества инженеры-технологи разрабатывают лекарственную форму изучаемого вещества, определяют способы хранения лекарственной формы и совместно с химиками-синтетиками разрабатывают техническую документацию для промышленного производства субстанции.

Субстанция (действующее вещество, активное начало) — компонент лекарственного средства, оказывающий собственно терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие.

В лекарственную форму (придаваемое ЛС удобное для применения в клинической практике состояние, при котором достигается необходимый эффект) входят еще и вспомогательные вещества (сахар, мел, растворители, стабилизаторы и т.д.), которые самостоятельно фармакологической активностью не обладают.

В тех случаях, когда после токсикологических исследований доказана безопасность изучаемого вещества для организма, результаты фармакологических и токсикологических исследований обобщают, составляют временную Фармакопейную статью и материалы подают в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ «НЦЭСМП») при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ для получения разрешения на проведение I фазы клинических испытаний.

Фармакопейная статья — государственный стандарт ЛС, содержащий перечень показателей и методов контроля их качества.

ФГУ «НЦЭСМП» — экспертный орган Министерства здравоохранения и социального развития РФ, занимающийся рассмотрением вопросов, связанных с практическим применением отечественных и зарубежных лекарственных, профилактических, диагностических и физиотерапевтических средств, а также вспомогательных веществ. Главным вопросом, который решает ФГУ «НЦЭСМП», является подготовка рекомендаций Министерству здравоохранения и социального развития РФ на разрешение медицинского применения новых ЛС.

После поступления документов в ФГУ «НЦЭСМП» все материалы доклинического изучения ЛС детально рассматривает специальный экспертный совет, в который входят ведущие специалисты страны (фармакологи, токсикологи, клинические фармакологи, клиницисты), и в случае положительной оценки представленных материалов принимают решение о проведении I фазы клинических испытаний.

В случае получения разрешения ФГУ «НЦЭСМП» испытуемое ЛС передают клиническим фармакологам для проведения I фазы клинических испытаний, которые проводят на ограниченном контингенте больных. В некоторых странах I фазу клинических испытаний проводят на здоровых испытуемых — добровольцах (20 — 80 чел.). В этом случае особое внимание уделяют изучению безопасности и переносимости однократной и многократных доз испытуемого ЛС и особенностей его фармакокинетики.

II фазу клинических испытаний нового ЛС проводят на пациентах (200 — 600 чел.), страдающих заболеванием, для лечения которого предполагают использовать изучаемый препарат.

Главной целью II фазы клинических испытаний является доказательство клинической эффективности изучаемого ЛС. В том случае, если II фаза клинических испытаний показала эффективность препарата, переходят к III фазе исследований, которую проводят на большем числе (более 2 000) пациентов. Основной задачей III фазы клинических испытаний является определение эффективности и безопасности изучаемого ЛС в условиях, максимально приближенных к тем, в которых его будут использовать в случае получения разрешения на широкое медицинское применение препарата.

В случае успешного завершения этого этапа клинических испытаний всю имеющуюся документацию обобщают, делают соответствующее заключение, и материалы передают в Министерство здравоохранения и социального развития РФ для получения окончательного разрешения на широкое клиническое использование препарата.

Последний этап (IV фаза) клинических испытаний проводят уже после получения разрешения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на клиническое применение нового ЛС; IV фаза клинических испытаний называется постмаркетинговым исследованием (англ. — postmarketing trials). Целью IV фазы клинических испытаний является:

• усовершенствование схем дозирования препарата;
• сравнительный анализ эффективности лечения изучаемым ЛС и эталонными препаратами, применяемыми для фармакотерапии данной патологии;
• выявление отличий изучаемого препарата от других ЛС данного класса;
• выявление особенностей взаимодействия изучаемого ЛС с пищей и/или другими лекарствами;
• выявление особенностей применения изучаемого ЛС у пациентов различных возрастных групп;
• выявление отдаленных результатов лечения и т.д.

Протокол выполнения клинических испытаний достаточно сложен. Эффективность ЛС в клинике оценивается, в том числе и в сравнении с плацебо (от лат. placebo — понравлюсь, удовлетворю) — лекарственной формой, содержащей фармакологически индифферентное (неактивное) вещество, по внешнему виду и вкусу имитирующей то или иное ЛС, например таблетку, содержащую смесь сахара и мела.

В клинической фармакологии плацебо используют при клинических испытаниях нового ЛС: одной группе пациентов назначают исследуемый препарат, а другой — плацебо и сравнивают эффекты от лечения. При этом все пациенты уверены в том, что они получают новое эффективное ЛС, т.е. плацебо используют для того, чтобы выявить истинную фармакологическую активность препарата, а не психотерапевтический эффект от его назначения.

При проведении клинических испытаний используют слепой и двойной слепой методы определения активности ЛС. В первом случае только лечащий врач знает, какому из пациентов назначают испытуемое ЛС, какому — плацебо. При двойном слепом методе ни лечащий врач, ни тем более больной не знают, что он получил: истинное ЛС или плацебо. При двойном слепом методе эффективность препарата оценивают, как правило, клинические фармакологи, проводящие исследование препарата.

Значение клинических испытаний новых ЛС крайне важно: только в условиях клиники возможно выявление особенностей влияния ЛС на организм человека, в том числе особенности всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения. Кроме того, только в условиях клиники возможно выявление ряда побочных эффектов, например, влияние ЛС на психическую сферу, интеллектуальную деятельность и т.д.

Процесс создания и изучения новых ЛС достаточно долог. В среднем от момента синтеза до получения разрешения на широкое клиническое использование препарата проходит 8—15 лет, а материальные затраты составляют 500 — 800 млн. долл. США.

При этом только затраты труда составляют 140 — 200 человеко-лет. Фактически эти затраты гораздо больше, так как даже по самым оптимистическим подсчетам лишь 5 — 7 % вновь синтезированных соединений благополучно проходят все этапы экспериментального и клинического изучения и получают разрешение на широкое клиническое применение.

Однако даже после передачи препарата в клиническую практику интерес фармакологов и фармацевтов к нему не ослабевает, поскольку создаются новые, более удобные для применения лекарственные формы, уточняются и оптимизируются, а в некоторых случаях и пересматриваются показания к его применению, разрабатываются новые схемы лечения, определяются особенности его взаимодействия с другими ЛС, создаются комбинированные ЛС и т.д. Например, ацетилсалициловая кислота была внедрена в клиническую практику в 1899 г. как противовоспалительное, жаропонижающее и ненаркотическое обезболивающее средство. По этим показаниям ее использовали более 60 лет.

Однако в 1970-е гг. была выявлена способность ацетилсалициловой кислоты подавлять синтез тромбоксана и тем самым понижать агрегационную способность тромбоцитов, т.е. у препарата было выявлено мощное антиагрегационное действие (способность ЛС препятствовать склеиванию, слипанию тромбоцитов в просвете сосудов; отсюда — название этой группы ЛС — «антиагреганты»). В настоящее время ацетилсалициловую кислоту широко применяют в клинической практике для профилактики тромбообразования при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Более того, согласно данным некоторых ученых систематический прием ацетилсалициловой кислоты более чем на 50 % понижает риск развития повторного инфаркта миокарда и/или инсульта.

Постепенно совершенствовались и лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты. В настоящее время создано большое количество водорастворимых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты — ацилпирин растворимый, упсарин, аспирин УПСА и др.

Известно, что основным побочным действием ацетилсалициловой кислоты, особенно при длительном применении, является повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника, в результате чего развиваются эрозии, изъязвления слизистой оболочки и резко возрастает риск развития желудочно-кишечных кровотечений, а у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка, возможно прободение язвы. Для профилактики этих осложнений разработаны и внедрены в широкую клиническую практику специальные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (аспирин кардио, тромбо АСС и др.), использование которых в определенной мере понижает риск развития этих осложнений.